(( نبردی دیگر با اچآیوی ))
جستجوی پیگیر درپی راهی برای ضربه زدن به ویروس ایدز ونظراتی نو در این باب ...
مأخذ : مقالۀ بهچاپ رسیده با عنوان (( A New Assault on HIV )) از گری استیکس1
در شمارۀ ژوئن 2006 در نشریۀ سایـنتیفیک اَمریکن
این مقاله در شمارۀ پیاپی 519 دی ماه 1385 ماهنامۀ دانشمند نیز به چاپ رسیده است .
ترجمۀ به فارسی از : فرزین آقازاده
 |
 |
 |
 |
 |
ویروسشناسان وقت و منابع خود را بیمحابا صرف موشكافی و بررسی ظرایف چرخۀ زندگی ویروس «اچآیوی» میكنند ؛ از زمانی که این ویروس خود را به یك یاختۀ ایمنی میچسباند و بهدرون آن نفوذ میكند تا هنگام همانندسازی و زادهشدن یك ویروس تازه از دل یاختۀ میزبان ، و دستآخر هم جستجوی ویروسهای نوزاد در پی قربانیان جدید ...
آخرین گروه جدید داروهای ضدِّ اچآیوی حدود یك دهه است كه پای به عرصه گذاشتهاند و سرآغاز كارشان نیز با مطرح شدن «بازدارندههای پروتِئاز»2 بودهاست ؛ موادی كه پروتئاز را كه آنزیمی حیاتی برای یكی از مراحل پایانی همانندسازی ویروس است ، از عمل بازمیدارند .
در آغاز تنی چند از مجموعۀ درمانپژوهانِ بیماری ایدز در این فكر بودند كه آیا بازدارندههای پروتئاز میتوانند مبنایی برای یك روش درمان قطعی باشند یا نه ؟ اما زیركی ویروس موردنظر تا آنجا بود كه این امید را نقش برآب كرد . در مطالعهای كه برروی بیماران اچآیوی- مثبتِ تحتِدرمان در ایالات متحدۀ آمریكا صورت گرفت ، معلوم شد كه نیمی از آنها آلوده به ویروسی هستند كه دستِكم دربرابر یكی از داروهایی كه در برنامۀ دارویی خود دریافت میكردند ، مقاومت یافتهاست . پزشکان بالینی اکنون این امکان را پیش روی خود دارند که از میان بیش از بیست مادّۀ دارویی بازدارندۀ پروتئاز و نیز دودستۀ دیگر از داروها که جلوی ویروس مهاجم را از نهادن نسخۀ آراِناِی خود بر دیاِناِی سلول میزبان میگیرند ، انتخاب کنند تا به کمک آنها همانندسازی ویروس را مختل نمایند . ایشان معمولاً چند تایی را برمیگزینند و مصرف مجموعۀ آنها را برای بیمار برنامهریزی میکنند تا توانایی تغییرپذیری و سازگاری ذاتی این ویروس را بیاثر کنند ، اما یکچنین ترفندی همواره نمیتواند کارگر شود و مشکل مقاومشدن ویروس دربرابر داروها و ازجمله دربرابر بازدارندههای پروتئاز را برطرفکند . «اِریک فْرید»3 ، از پژوهشگران برنامۀ مقابله با مقاومت دارویی اچآیوی در «سازمان مؤسسات ملی بهداشتِ»4 ایالات متحده ، چنین اظهار میدارد : " حال كه مقاوم شدن روزافزون ویروس دربرابر بازدارندههای پروتئاز را شاهدیم ، اهمیتِ یافتن روشهایی نو برای برهمزدن فرآیند همانندسازی ویروس ، در صدرِ اولویتهای ما قرار میگیرد ."
اكنون داروهای مختلفی درمراحل مختلف تهیه و ساخت قرار دارند كه ازهمگسیختن روند فعالیت ویروس در دل یاختۀ میزبان ، چه در آغاز ، چه در میانه و چه در پایان كار ، هدف آنهاست . «پاناكوس»5 نام یك شركت تخصصی و فعال در زمینۀ فناوریزیستی است كه پایگاه آن در شهر «واترتاون»6 ایالت ماساچوست قرار دارد . اعضای آن با همكاری برخی از دانشگاهیانِ پژوهشگر ، سرگرمِ تهیه و آمادهسازی داروهای پیشنهادی جدیدی هستند كه تحت عنوان كلی «بازدارندههای مرحلۀ بلوغ»7 قرار میگیرند و فعالیت آنزیم پروتئاز را بهنحوی جدید متوقف میكنند . لازم به توضیح است كه اگر پروتئینهای ویروسی «گَگ»8 ( یا جیاِیجی ) به كمك پروتئاز بهدرستی برش بخورند ، قطعات حاصل ، به هم پیوسته ، پوشینۀ محافظ صنوبریشكل مركزی ویروس ، یا همان كَپسید را شكلمیدهند كه آراِناِی ویروسِ تازه را دربرمیگیرد . بازدارندههای پروتئاز مستقیماً به پروتئازِ اچآیوی هجوم میبرند و این آنزیم را از فرآوری پروتئین «جیاِیجی» بازمیدارند . درمقام مقایسه ، بازدارندههای مرحلۀ بلوغ پاناكوس ، بدین طریق عمل میكنند كه جایگاهی برروی پروتئین «گَگ» را كه معمولاً پروتئاز در آنجا اتصال مییابد تا وظیفۀ خود را انجام دهد ، مسدود میكنند و به این روش مانع از برش خوردن صحیح «گَگ» میشوند . نتیجه اینكه كپسید یا پوشۀ ویروس ، بهدرستی شكل نمیگیرد و ویروس فرصت آلوده كردن یاختههای دیگر را نمییابد .
پیشتازان مبارزه ...
آغاز راه دستیابی به داروهای احتمالی آینده كه اكنون در «پاناكوس» مطرحاند ، در اواسط دهۀ 1990 میلادی بود ؛ آن هنگام كه شركت «بُستُن بایمِدیكا»9 ، طرح مشتركی را با همكاری یكی از استادان دانشگاه «كارولینای شمالی» در «چَپِلهیل»10 آغاز كرد كه قرار بود از میان مجموعۀ گیاهان دارویی سنتی چینی تركیباتی را شناساییكنند و بهدستآورند كه برضدِّ اچآیوی واكنش زیستشیمیایی نشان دهند . محققان در آزمایشگاهِ این استاد دانشگاه ، یعنی «كو ُ-هْسیونگ لی»11 ، موفق شدند در یك گیاه تایوانی مادهای بیابند كه احتمالاً میتوانست دارویی ترازِاول بهشمار بیابد .
مادّۀ اصلی ، «اسید بِتولینیك»12 بود كه البته تأثیر ضعیفی برروی اچآیوی داشت . پس از آنكه در این آزمایشگاه تركیب طبیعی موردنظر را به اجزاء تشكیلدهندهاش تجزیه كردند ، محققان دریافتند كه یكی از این اجزاء ، البته با قدری دستكاری شیمیایی ، تاثیر بسیار قویتری از خود بروز میدهد . «گراهام آلاوِی»13 مقام ارشد اجرایی «پاناكوس» میگوید :"اسید بتولینیك در غلظتهای مولی در حد میلیونیم برضد اچآیوی عمل میكند ؛ اما این مادۀ مشتقشده از آن در حد میلیاردم نیز تأثیر میگذارد ."
شش سال پیش «بُستُن بایمدیكا» واحد تحقیقات اچآیوی خود را در «پاناكوس» ادغام كرد و آنها بررسیهای خود بر روی تركیب بهدستآمده را آغاز نمودند . ایشان در آن زمان این تركیب را «پیاِی-457» ( PA-457 ) نامیدند . «پیاِی-457» با «تاكسُل»14 ، داروی جنجالی ضد سرطان ، فرق داشت . تاكسُل باعث شده بود تا زمانی كه یك تركیب مصنوعی جایگزین یافت شود ، شركتها بیرحمانه برای قطع درختان كمیاب «سرخدار»15 هجوم ببرند اما «پاناكوس» در واقع نیازی به تامین مواداولیۀ خود از گیاهان خاص تایوانی نداشت بلكه میتوانست اسید بتولینیك را بهراحتی از درختان پرشمار «چنار»16 و «غان»17 بهدستآورد و درپی آن با فراوری شیمیایی به مولكول دلخواه خود دست یابد .
هرچند پژوهشگران دریافتهبودند كه پیاِی-457 احتمالاً علیه همۀ «سویه»(Strain)های اچآیوی مؤثر است ، اما درضمن باید پیمیبردند كه این مادۀ مشتق از اسید بتولینیك ، در مقیاس مولكولی چگونه برروی ویروس عملمیكند . شركت درخیالِ دستیابی به یك گروه جدید داروهای ضد اچآیوی بود و نمیخواست به صرف ساختن یك بازدارندۀ پروتئاز جدید بسندهكند . در این میان با آزمایشگاه «فْرید» در سازمان مؤسسات ملی بهداشت نیز ارتباطاتی شكل گرفت . این آزمایشگاهی است كه درآن بهطور تخصصی چرخۀ زندگی ویروس اچآیوی را بررسی و مطالعه میكنند .
گروه تحقیقاتی «فْرید» با همكاری پاناكوس توانستند كشف كنند كه داروی آنها در یكی از مراحل پایانی فرآیند همانندسازی ویروس و ظاهراً در مرحلۀ شكلگیری كپسید یا همان پوشه عملمیكند . آنها پیشتر میدانستند كه پوشۀ اچآیوی زمانی بوجود میآید كه «گَگ»های نوساخته ، از درونِ سلولِ تی میزبان به غشای آن می چسبند و آنگاه پروتئازِ اچآیوی آنها را به بریدههای كوچكتر قطعهقطعه میكند . آنها با توجه به تجربۀ ساخت بازدارندههای پروتئاز ، این را نیز میدانستند كه هرگونه اختلال در فرآوری پروتئین جیاِیجی ویروس را از حالت عفونتزایی میاندازد . پس آنگاه مطالعۀ دقیق كنش متقابل پیاِی-457 با گَگ را آغاز كردند تا بدانند كه چطور این مادّه عمل برش گَگ به قطعات موردنیاز را درهممیریزد .
پرورش ویروسهای مقاوم ...
دانشمندان معمولاً بهمنظور فهم چگونگی كاركرد یك تركیب ، خود بهعمد كاری میكنند كه ویروس درمقابل آن مقاومت پیدا كند و آنگاه از رهاورد آن میتوانند بهدقت بدانند مولكولهای آن دارو و هدفش در كدام نقطه با هم تلاقی پیدا میكنند . فْرید و همكارانش نیز بهمنظور ایجاد مقاومتِ دارویی ، واحد دارویی اندكی از پیاِی-457 را برروی سلولهای تی كشتدادهشده و آلوده به اچآیوی بهكاربردند . آنگاه توالی18 ژنوم ویروس مقاومشده را بررسی كرده ، آن را با ژنومِ ویروسهایی كه در برابر این دارو درهمشكستهبودند سنجیدند . بدین طریق جایگاه دقیق تغییراتِ رخداده بر ژنوم سلولهای مقاوم را شناختند . پس برایشان معلوم شد كه آنچه در ویروسهای مقاوم ، عمل پیاِی-457 در بازدارندگی ِ پروتئاز را خنثی كردهبود ، یك جابجایی بود كه برروی گَگ و در پیوندگاه پروتئاز با آن رخداده بود . ( پس این نكته دریافته میشود كه این دارو با مسدود كردن پیوندگاه آنزیم بر روی پروتئین تأثیر خود را بر جای میگذارد . م. )
تجزیه و تحلیل سویه(strain)های مقاوم این فایده را برای پژوهشگران داشت كه بدانند طرز عمل پیاِی-457 بهمانند بازدارندههای پروتئاز نیست . نه تنها بازدارندههای اچآیوی كه اغلب داروها ، با دخل و تصرف در آنزیمها تأثیر خود را میگذارند . «آلاوی» دراینخصوص میگوید : "هدفقراردادنِ بستر19 فعالیت یك آنزیم ( به جای خود آن ) تا كنون بر ما ناشناخته بود و ما را شگفتزده كرد . اكنون ما باور داریم كه آشكارا امتیاز رقابتی قابل توجهی بر دیگران بهدست آوردهایم ."
موفقیت در كشت نمونههای مقاوم ویروس به این معنا نیست كه این دارو تأثیر درمانی زودگذری داشته باشد . درواقع مقاومت نسبت به پیاِی-457 به این سادگیها هم بهوجود نمیآید چراكه محلی كه این دارو برروی گَگ سوار میشود و آن را مسدود میكند ، طوری نیست كه به سهولت و از طریق جهش ژنی از یك سویۀ ویروس اچآیوی به سویۀ دیگر ، تغییر كند .
پیاِی-457 تاكنون یكی از مراحل میانی آزمونهای بالینی را نیز با موفقیت پشت سر گذاشتهاست . در این مرحله دو گروه از بیماران به مدت ده روز تحت بررسی بودهاند ؛ یك گروه داروی واقعی و گروه دیگر داروی بیاثر دریافت میكردند . و اما اچآیوی آنچنان سریع همانندسازی میكند كه یك چنین آزمون كوتاهمدتی نیز میتواند ما را به پاسخ این پرسش برساند كه آیا دارو به موجود بیماریزای درون بدن حمله بردهاست یا نه ؟ میزان وجود ویروس در بدنِ بیماران در آزمایش انجام شده ، با بیشترین پیمانۀ دارویی20 برابر با 200 میلیگرم ، بهطورِ متوسط 92 درصد كاهش یافت . سهل است هدفی كه در این مطالعه درپیاش بودند وآن اینكه به عنوان شاهدی مقدماتی بر اثربخشی دارو موفق شوند تعداد ذرات ویروسی موجود در هر میلیلیتر از خون را ( كه آن را فراوانی ویروس ، یا Viral Load میخوانند ) تا هفتاد درصد كاهش دهند . البته در برخی از بیماران واكنش مطلوب مشاهده نشد و دستاندركاران شركت درصدد خواهند بود كه در مرحلۀ بعد امكان بهرهگیری از مقدار داروی تجویزی بیشتر را نیز بیآزمایند . " مهمترین چیز این است كه این دارو مؤثر است و باید به كار ادامه داد ." و این قول «جِفری اِم جكُبسُن»21 ، رئیسگروه بیماریهای عفونی دانشكدۀ پزشكی دانشگاه «دْرِكسِل»22 ، و كسی كه پژوهشگر ارشد آزمونهای بالینی است ، تأییدی است بر ثمربخش بودن تلاشهای صورت گرفته .
محققان در تلاشهای بعدی خود ، تأثیرمتقابل این دارو با داروهای بعدی را برخواهندرسید كه موضوعی بس مهم درمورد داروهای اچآیوی بهشمار میرود زیراكه با درنظر داشتن خطر مقاومشدن ویروسها ، هیچ درمانی با بهرهگیری از یك داروی منفرد برنامهریزی نمیشود . ادارۀ كل غذا و داروی ایالات متحده بهتازگی توصیه میكند كه چنین بررسیهایی را در مراحل اولیۀ آزمونهای بالینی بهانجامرسانند . درطی فرآوری داروهای جدیدِ اچآیوی گهگاه پیشآمدهاست كه پژوهشگران در مراحل پایانی آزمونهای بالینی متوجه تداخل اثر دارویی نامطلوب شدهباشند . اما اگر همه چیز خوب و مطابق با برنامه پیش برود ، پاناكوس پیش از پایان گرفتن سال 2008 موفق خواهد شد درخواست خود را برای دریافت تأیید نهایی اِفدیاِی تسلیم آن سازمان كند .
موانعی دیگر سرِراه بلوغ اچآیوی ...
پیاِی-457 تنها داروی بازدارندۀ مرحلۀ بلوغ نیست ، اما در راه رسیدن به تایید نهایی و ورود به بازار از بقیه بسیار جلوتر است . در دانشگاه آلاباما و نیز در دانشگاه مریلند ، محققان دیگری نیز هریك مستقلاً مولكولهای آلی كوچكی كشف كردهاند كه میتوانند جلوی بههمپیوستن انبوه خردهخردههای كپسیدی را بگیرند و مانع از ساختهشدن محفظۀ موردنیاز ویروس شوند . «پیتر پْریوِلایج»23 ، از اساتید بخش میكربشناسی ( یا میكروبیولوژی ) دانشگاه آلاباما میگوید : "ما تلاش میكنیم جوری ذرات را درهمفشرده و متراكم كنیم كه فرصت جورشدن و قرارگرفتن در كنار یكدیگر را به آنها ندهیم ."
به هر حال این روش نیز در كنار و همانند راهبردهایی دیگر قرارگرفته كه هریك بهنوعی درپی مختلكردن چرخۀ زندگی ویروس است . «بازدارندههای مرحلۀ نفوذ»24 نیز كه یكی از آنها را پاناكوس دردستتهیه دارد ، جلوی ویروس را از نفوذ و ورود به درون یاختۀ قربانی میگیرند . ( بهتازگی یك داروی تزریقی از همین نوع مجوز افدیاِی را كسب كردهاست ولی نمونهای كه پاناكوس روی آن كار میكند از نوع خوراكی خواهد بود . ) ازجملۀ دیگر انواع داروهایی كه آنها نیز اختلال چرخۀ حیات ویروس را موجب میشوند و آزمونهای مراحل پایانی خود را نیز میگذرانند ، «بازدارندههای مرحلۀ ادغام»25 هستند . اینها آنزیمی را از كار میاندازند كه موجب میشود دیاِناِی ساخته شده از روی آراِناِی ویروس ، برروی دیاِناِی سلول میزبان نشسته ، با آن ادغام شود و نهایتاً منجر به بازآفرینی آراِناِی ویروس گردد و به این طریق همانندسازی را كه یكی از مراحل اصلی چرخۀ حیاتی ویروس است ، مختل میكنند . باید گفت درمجموع ما به تمام این مواد مؤثر زیستی نیازمندیم و بهدنبال بیش از اینها هم میگردیم . و این ویروس ابتدایی كه محفظهای است در حد میلیاردم متر و آراِناِی تكرشتهایاش را در دل پنهان كرده ، سخت درصدد است تا تمام ترفندهای ماهرانۀ زیستشناسانِ ما را كه به این زودیها قادر به ساخت واكسنی علیه آن نیستند ، نقش بر آب كند .
پینوشتها :
1 – Gary Stix ؛
2 – Protease Inhibitors ؛
3 – Eric Freed ؛
4 – National Institutes of Health ( NIH ) ؛
5 – Panacos ؛
6 – Watertown ؛
7 – Maturation Inhibitors ؛
8 – GAG Protein ؛
9 – Boston Biomedica ؛
10 – Chapel Hill ؛
11 – Kuo-Hsiung Lee ؛
12 – Betulinic Acid ؛
13 – Graham Allaway ؛
14 – Taxol ؛
15 – Yew Tree ؛
16 – Plane Tree ؛
17 – Birch Tree ؛
18 – Sequence ؛
19 – Substrate ؛
20 – Dose ؛
21 – Jeffery M. Jacobson ؛
22 – Drexel ؛
23 – Peter Prevelige ؛
24 – Entry Inhibitors ؛
25 – Integrase Inhibitors .
